Hishammuddin merupakan anak kepada Tun Hussein Onn, Perdana Menteri Malaysia ke-3 dan cucu kepada Onn Jaafar, pengasas UMNO dan pejuang kemerdekaan Malaya.[2]

Beliau mendapat pendidikan awal di Sek. Ren. St. John's Kuala Lumpur dan Kolej Melayu Kuala Kangsar sebelum ayahnya dilantik menjadi Timbalan Perdana Menteri pada 1973. Setelah perlantikan jawatan dilakukan ke atas ayahnya, beliau menuntut ke Sekolah Alice Smith, Kuala Lumpur sebelum ditukarkan ke sebuah sekolah swasta. Kemudian, beliau melanjutkan pengajian tinggi ke Universiti Wales, Aberystwyth, United Kingdom dan dianugerahkan Ijazah Undang-Undang (LL.B Hons) pada tahun 1984. Beliau kemudiannya melanjutkan pengajian ke peringkat Ijazah Sarjana dan memperolehi LL.M (London) dalam bidang Undang-Undang Komersil dan Korporat pada 1988 di Sekolah Ekonomi London, United Kingdom.[3][4]

Sebelum beliau memulakan kerjaya politik beliau, Hishammuddin merupakan bekas seorang peguam dengan firma besar Malaysia yang kemudian dikenali sebagai Skrine & Co (kini dikenali sebagai Skrine) dan kemudian, sebuah firma yang kemudiannya dikenali sebagai Lee Hishammuddin (kini dikenali sebagai Lee Hishammuddin Allen & Gledhill).

Isterinya, Yang Mulia Tengku Dato' Sri Datin Seri Panglima Marsilla Tengku Abdullah, adalah seorang puteri dari negeri Pahang, Malaysia.Hishamuddin dan Yang Mulia Tengku Dato' Sri Datin Seri Panglima Marsilla telah dikurniakan empat orang cahaya mata iaitu Nasha Alyssa, Faris Hussien, Kyra Arianna dan Fahd Hussein. Anak sulung Hishamuddin iaitu Nasha Alyssa merupakan menantu kepada Datuk Khalid Mohamad Jiwa (Datuk K), suami kepada penyanyi Datuk Siti Nurhaliza.